混合
混合工藝的驗證可以參考口服固體制劑的混合工藝驗證方法，一般來說，進行混合工藝驗證的目的是確定一個的混合時間，以產(chǎn)品均一性，因此，通常需要進行產(chǎn)品的混合時間驗證和混合均一性驗證。
混合工藝驗證的難點往往是選擇何種指標(biāo)進行混合均一性的判斷，以及均一性的判斷標(biāo)準與取樣方法的制定。建議結(jié)合產(chǎn)品本身的質(zhì)量特性、原料藥用途等選擇合適的混合均勻性的評價指標(biāo)，例加用于口服固體制劑的原料藥的混合，可選擇與之密切相關(guān)的堆密度、松密度、粒度分布等指標(biāo)在混合過程中多次多點取樣進行考察;2個或更多的原料藥品種的混合可分別檢測各混合組分的含量,以驗證混合均一性。
①產(chǎn)品均一性驗證 原料藥的產(chǎn)品均一性驗證一般是在終產(chǎn)品包裝過程中（粉篩混合后)取樣,然后分別對每個取樣點所取樣品的含量、水分、粒度、溶媒殘留、雜質(zhì)等指標(biāo)進行檢測,以確認產(chǎn)品均一性。取樣應(yīng)具有代表性，取樣方法和樣品的保存應(yīng)和產(chǎn)品全檢的取樣保持一致。例如，由于原料藥的包裝數(shù)量一股都較少，可以分裝時在每個小包裝規(guī)格里取1個或多個樣品；當(dāng)包裝數(shù)量很少(如n≤3)時，也可在包裝前設(shè)置不同的取樣點取樣;檢測相應(yīng)的指標(biāo)，計算RSD值，以確認產(chǎn)品均一性。
②包裝容器密封性驗證 原料藥包裝密封性的驗證一般是在工藝驗證之前進行，可通過使用替代物料模擬產(chǎn)品的包裝過程，然后檢測包裝的密封性。例如使用淀粉模擬，將包裝后的產(chǎn)品浸泡在含碘浴液中，然后觀察內(nèi)容物是否變色。如果是無菌原料藥則可采用在容器中加人無菌的液體培養(yǎng)基，包裝后將其封口倒置浸沒在高濃度挑戰(zhàn)菌液內(nèi)一定時間后，培養(yǎng)觀察其是否染菌，從而確認包裝密封性。無論采取何種方式，應(yīng)該注意模擬的條件應(yīng)該和實際生產(chǎn)的條件相同，例如包裝過程參數(shù)（如封口溫度、時間)、包裝材料等。
無菌工藝選擇的決定因素
基于“質(zhì)量源于設(shè)計”（QbD)的理念，根據(jù)在產(chǎn)品研發(fā)和擴大生產(chǎn)過程中積累的對產(chǎn)品和工藝的理解,設(shè)計無菌制劑產(chǎn)品工藝。
從滅菌工藝決策樹可以看出，過度殺滅法是的滅菌方法，其無菌水平，潛在的污染可能性小;其次是有限度的滅菌，滿足F。值和SAL的要求:再次是采用除菌過濾工藝;才是無菌操作工藝。從過度殺滅法到殘存概率法，到除菌過濾,再到于菌生產(chǎn)，其無菌水平SAL大幅降低，從10-12降低到了10-3?？梢?，無菌生產(chǎn)工藝是風(fēng)險的工藝。
依據(jù)產(chǎn)品特性和EMA推薦的決等樹，確認產(chǎn)品除菌的工藝條件是進行廠房設(shè)計、布局和設(shè)備選型等工藝設(shè)計工作的前提和基礎(chǔ)。除了產(chǎn)品耐熱性外，也應(yīng)該充分考慮其他產(chǎn)品特性，如毒性、致敏性、促生長性等，每種特性都對無菌制劑產(chǎn)品的工藝設(shè)計有著重大影響。
此外，產(chǎn)品的劑型和包裝形式也會對工藝設(shè)計產(chǎn)生較大的影響。不同的劑型對廠房設(shè)計、設(shè)備選型和工藝條件的確認都會有影響。無菌凍干產(chǎn)品和滴眼劑的工藝就有很大的不同。西林瓶和安瓿瓶的設(shè)備選型會有很大不同。預(yù)灌裝劑的設(shè)備與前兩種區(qū)別更大。不僅如此，廠房設(shè)施、平面布局、潔凈環(huán)境控制和壓差控制、物流的設(shè)計都會依據(jù)不同的包裝形式而有所不同。
的無菌制造技術(shù)同樣對傳統(tǒng)的潔凈室設(shè)計技術(shù)提出了挑戰(zhàn)。吹灌封、隔離器以及機器人等技術(shù)的發(fā)展對無菌生產(chǎn)工藝產(chǎn)生了的影響。
單克隆抗體藥物的生產(chǎn)原液工藝驗證部分要點
根據(jù)單抗各工藝參數(shù)對產(chǎn)品質(zhì)量的影響情況進行風(fēng)險評估，確定工藝參數(shù)的風(fēng)險級別及關(guān)鍵工藝參數(shù)，并對關(guān)鍵工藝參數(shù)進行驗證。工藝驗證將至少成功連續(xù)生產(chǎn)3批產(chǎn)品，以工藝過程的可靠性和重現(xiàn)性。驗證批次的數(shù)量應(yīng)能夠統(tǒng)計學(xué)置信區(qū)間的需求，在驗證過程中應(yīng)盡可能多點高頻率取樣，以獲得足夠多的信息支持驗證結(jié)論。具體的驗證過程如下。
（1）細胞復(fù)蘇過程
細胞復(fù)蘇過程主要控制培養(yǎng)溫度、培養(yǎng)基pH、搖瓶轉(zhuǎn)速、培養(yǎng)時間等參數(shù)。主要的質(zhì)量屬性是細胞生長狀態(tài)，另外需要控制的是外源微生物的污染。
（2）生物反應(yīng)器擴增
前面介紹生物反應(yīng)器的控制邏輯符合PAT 要求，因此，設(shè)的控制一般考慮溫度、反應(yīng)器轉(zhuǎn)速、pH、 CO2壓力、O2壓力、N2壓力等參數(shù)。主要的質(zhì)量屬性是細胞生產(chǎn)狀態(tài)和擴增速度、細胞密度、細胞活性等，同時需要注意外源微生物污染。
（3）澄清過濾
過濾過程的壓力、流速等會決定工藝持續(xù)過程,有些產(chǎn)品需要考慮過濾過程的環(huán)境溫度對目標(biāo)蛋白質(zhì)的影響，所以溫度也有可能需要控制。主要的質(zhì)量屬性為澄清過濾后的澄清液中無細胞或細胞碎片。
（4）粗純
粗純工藝的目的是去除宿主蛋白質(zhì)等雜質(zhì)，通常采用層析的方法。本過程需要注意的是層析緩沖液的濃度、pH、流速、純化過程環(huán)境溫度、保留時間、紫外檢測的峰型、收峰時間等參數(shù)，主要的質(zhì)量屬性是雜蛋白質(zhì)去除的效果和目的蛋白質(zhì)的濃度和產(chǎn)量等。
（5）去病毒
去病毒的工藝驗證應(yīng)在工藝驗證工作之前進行，可以在此步驟進行病毒檢測。
（6）精制
精制的目的是進一步提高目的蛋白質(zhì)的純度，通常采用層析方法，如分子篩等。所以輸入的條件與粗純是一致的，不過質(zhì)量屬性中，應(yīng)確定目的蛋白質(zhì)的純度和雜質(zhì)的含量，如使用 ELISA 或 SDA-PAGE或 HPLC等方法進行檢測。
（7）除菌過濾
除菌過濾過程的前提是過濾器完整性檢測合格，過程中需要控制過濾壓力、流量等，質(zhì)量屬性即無菌檢查結(jié)果。因為這步操作結(jié)束后即為原液，因此會在此步結(jié)束后按照原液質(zhì)量標(biāo)準進行全檢。
單克隆抗體生產(chǎn)工藝驗證實施執(zhí)行時，要按照已批準的生產(chǎn)工藝驗證方案講行單克隆抗體生產(chǎn)工藝的驗證。工藝驗證的批次至少3批。此外,還應(yīng)注意:
⑴操作人員按單克降抗體藥物的生產(chǎn)工藝規(guī)程進程操作，生產(chǎn)工藝規(guī)程要對所要求的工作進行充分描述;
⑵在工藝驗證過程中對所列出的關(guān)鍵工藝參數(shù)進行檢查確認;
⑶根據(jù)工藝過程及產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準確定的取樣計劃，合理安排人員進行生產(chǎn)產(chǎn)品的取樣，可以根據(jù)統(tǒng)計分析樣本量需求安排取樣計劃;
⑷生產(chǎn)工藝結(jié)束后，應(yīng)按文件規(guī)定對產(chǎn)品進行成品檢驗，檢驗結(jié)果應(yīng)符合成品質(zhì)量標(biāo)準,將統(tǒng)計結(jié)果記入測試數(shù)據(jù)表中;
⑸據(jù)驗證檢驗結(jié)果,對工藝驗證結(jié)果的各步驟進行總結(jié)。
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